이번 연구는 난치성 난소암의 약물 저항성 형성 과정에 대한 이해를 확장하고, 향후 정밀 치료 전략 수립에 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다. 이번 연구는 난소암에서 시스플라틴 내성을 유도하는 새로운 분자 축인 KDM5B–DUSP4–MAPK 경로와 이를 조절하는 UPS 단백질 네트워크를 최초로 규명했다는 점에서 의미가 크다. 이번 발견은 향후 난소암 치료에서 정밀 표적 치료 전략 개발에 중요한 분자적 근거를 제공할 것으로 기대된다.
연세대 약학과 권소희 교수, 유 정 박사 연세대 학교 약학과 권소희 교수 연구팀이 난소암의 대표적 항암제인 시스플라틴 에 대한 내성 획득 의 분자적 기전을 규명했다.
연구팀은 난소암 세포에서 히스톤 탈메틸화 효소 KDM5B가 내성 형성의 핵심 조절자로 작용한다는 사실을 밝혔다. 특히 동일 계열 효소인 KDM5A와 달리 KDM5B의 과발현이 시스플라틴 내성 및 종양 진행과 밀접한 연관성을 보인다는 점을 확인했다. 난소암은 시스플라틴 등 백금 기반 항암제가 1차 표준치료로 활용되고 있으나, 치료 과정에서 상당수 환자에게 약물 내성이 발생해 치료 효과가 저하되는 한계가 지적됐다.
기존에는 이러한 내성의 원인으로 후성유전학적 변화가 주요 요인으로 제시됐으나, 이를 유도하는 구체적인 분자 메커니즘에 대한 체계적 규명은 부족한 상황이었다. 이번 연구는 난치성 난소암의 약물 저항성 형성 과정에 대한 이해를 확장하고, 향후 정밀 치료 전략 수립에 중요한 단서를 제공할 것으로 기대된다. 연구팀은 RNA-seq 및 ChIP-seq 분석을 통해 KDM5B가 DUSP4 유전자의 프로모터에서 H3K4me3를 제거한다는 사실을 발견했다. 이 변화는 세포 내 MAPK 신호전달 경로를 활성화해 암세포가 시스플라틴에 견디도록 만든다.
즉, KDM5B가 DUSP4를 억제함으로써 항암제 내성을 촉진하는 것이다. 또한 연구팀은 KDM5B 단백질이 단순히 많이 만들어지는 것이 아니라, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의해 정교하게 조절된다는 점을 밝혀냈다. 이에 관여하는 세 가지 단백질 USP7, HIPK1, FBXW7의 상호작용이 무너지면 KDM5B가 비정상적으로 축적돼 내성이 강화된다. 특히 KDM5B와 USP7을 동시에 표적했을 때 종양 성장은 크게 억제되었고, 시스플라틴에 대한 감수성이 현저히 회복됐다.
이번 연구는 난소암에서 시스플라틴 내성을 유도하는 새로운 분자 축인 KDM5B–DUSP4–MAPK 경로와 이를 조절하는 UPS 단백질 네트워크를 최초로 규명했다는 점에서 의미가 크다. 연구팀은 “KDM5B와 USP7을 동시에 표적하는 치료 전략이 기존 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 접근법이 될 수 있다”라고 밝혔다. 이번 발견은 향후 난소암 치료에서 정밀 표적 치료 전략 개발에 중요한 분자적 근거를 제공할 것으로 기대된다. 이번 연구는 한국연구재단 중견연구자 지원사업, 대학중점연구소지원, BK21 사업의 지원을 받아 수행됐으며, 유 정 박사가 단독 제1 저자로 참여했다.
연구 결과는 국제 저명 학술지 Signal Transduction and Targeted Therapy에 게재됐다. 김나혜 인턴기자 kim.nahye1@joongang.co.kr
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